Един от често недоразбраните аспекти в медицинската диагностика е какво всъщност означават „референтните стойности“, на какво се базират и каква връзка имат със здравето и здравословното състояние. Това води до огромен проблем свързан с интерпретирането на резултатите от изследвания (най-вече кръвни и функционални), който заблуждава и подвежда както обикновените хора (неспециалистите), така дори и специалисти (включително лекари). Затова ще го разгледам в тази статия, за да имате по-добро разбиране за тълкуването на резултатите от изследванията си и избягването на грешки и заблуди, както от ваша страна, така и от страна на лекарят ви.
Това е проблем, който съм разгледал още преди години ТУК в курсът ми „Здравословен живот“, но сега ще направя част от знанието по темата достъпно за повече хора.
В медицинската диагностика често се разчита на най-различни лабораторни изследвания – кръвни (като кръвна картина, хормони, витамини, възпалителни маркери и прочие), изследвания на телесни течности (урина, семенна течност и т.н.); образни изследвания (рентгени, ултразвук, ядрено-магнитен резонанс); микробиологични изследвания; функционални и натоварващи изследвания (като такива за вариабилност на сърдечната честота, сънна апнея, толерантност спрямо глюкоза и т.н.); кардиологични; неврофизиологични; генетични и много други.
С напредналите в модерността технологии осъществяването на изследванията често е по-лесната част (особено ако можете да си ги позволите/имате достъп), но по-трудната част е интерпретацията, тоест тълкуването на резултатите, защото съществуват подводни камъни и капани и точно за най-големият такъв ще стане дума в тази статия, а именно: след като се получат резултатите, погледът на пациента, а понякога и на самия лекар се фиксира преобладаващо върху едно нещо: дали стойността попада в референтния интервал, маркиран като „норма“. Но тук се крие една често подценявана заблуда: референтна стойност и норма е различно от здравословна стойност и още по-различно от оптимална стойност. Това звучи контраинтуитивно и вероятно ще шокира много от вас, но е точно така и ще дам множество примери от реалния живот/медицинска практика.
Но преди това още няколко примера защо интерпретирането на изследвания е не по-малко важно от самите резултати на изследвания:
– пример с малки/мини мозъчни аневризми открити с ядрено-магнитен резонанс, които всъщност не са за третиране и няма нужда от интервенции (тъй като интервенцията може да е по-рискова от наличието на самият малък аневризъм – ако аневризмите са малки под 1-1.5 сантиметра – не би трябвало да е необходимо опериране).
Модерната апаратура хваща много малки аневризми, които изключително рядко се разкъсват, но рискът от операция често е по-висок отколкото, ако не се оперира. Затова в такива случаи се прави периодично проследяване и ако нещата се променят – тогава се обсъждат интервенции.
– аналогичен е примерът с някои хернии (дискови и други), които биват открити случайно, но отново – ако няма болка, притискане на нерв, нарушено функциониране, то вероятно е по-добре да не се оперира, защото операцията носи повече рискове отколкото ползи (но разбира се от бизнес-медицинска гледна точка оперирането е по-доходоносно и често хората биват насочени натам). Съответно отново е оптимално наблюдение и евентуални промени в начинът на живот и проследяване във времето.
По подобен начин стоят нещата понякога при кисти; дископатии; сърдечни изменения – пролапси, екстрасистоли и други подобни, защото модерната диагностика става все по-чувствителна и се откриват много малки образувания/феномени, но наличието им не означава задължително болест или проблем. Важното е контекстът, симптомите, динамиката, функционалността и съотношението риск към полза при интервенция. Но нека се върнем на основната тема – разбирането на референтните стойности при кръвните изследвания.
Съществува голям проблем с разбирането или по-точно неразбирането на референтните стойности присъстващи в изследванията на хората. Редовно ми се случва, ако попитам клиент дошъл при мен дали си е правил някакви кръвни изследвания на хормони, витамини, минерали, възпаления и прочие – да ми се каже – „да, почти всичко ми е наред“ или „всичко ми е наред“. След което като го/я помоля да ми изпрати изследванията, за да ги погледна и да се уверя, че е така – всъщност излиза, че много неща не са наред и са далеч от здравословното и оптималното – хормони, витамини, ензими, възпалителни маркери и прочие. Това несъотвествие произхожда от неразбирането какво са референтните стойности и нормата в медицината и как се формират. Накратко това е:
Проблемът с нормата и референтните стойности в медицината
Той е свързан с методиката, по която се изчислява нормата и референтните стойност в медицината и влияе по негативен начин на интерпретирането на резултатите от всякакви изследвания (но най-вече – кръвни и функционални) – освен ако човек не е запознат с този проблем и не го отчете в тълкуването на данните от изследванията си.
Сега ще се опитам да разясня този проблем, за да знаете как да интерпретирате по-сполучливо получените резултати. Ще говоря конкретно за кръвни изследвания от типа на чернодробни ензими, витамини, полови хормони (тестостерон, естроген), възпалителни маркери и всякакви такива, а вероятно и за функционални изследвания, но е възможно и да се отнася или да не се отнася за изследвания от другите типове. За да разберете какъв е проблемът с нормата и референтните стойности в медицината е нужно да знаете:
Как се създават референтните стойност?
Има 2 различни практики, по които се създават референтните стойност, но и двете съдържат потенциални проблеми. Нека ги разгледаме:
1) добрият метод за определяне на референтни стойности: събират се предварително определена „референтна популация“– обикновено минимум 120 души, които се считат за „здрави“ (без установени заболявания, симптоми, рискови фактори и прием на лекарства, които влияят на изследванията). Измерват се нивата на конкретния биомаркер и от получените резултати за приблизително 2.5-ият и 97.5-ият персентил се приемат за долна и горна граница на „нормата“, така че да остане 95% от здравата популация по средата между тези 2 стойности и това се приема за норма.
Защо точно 95%? – числото е донякъде произволно/плод на исторически причини, донякъде обосновано, донякъде продиктувано от практичност. Произлиза от предположението за нормално разпределение (при което 1 стандартно отклонение покрива 68% от хората, а 2 стандартни отклонения покриват 95% от хората), но всъщност много голяма част от биомаркерите не следват нормално разпределение и следователно има несъответствие (което също е проблем, но все пак няма идеален вариант, така че трябва да се използва някакъв компромисен вариант – просто го маркирам). Логиката да се използва е, че ако интервалът е твърде тесен (например 80% или 90%), ще се пропуснат твърде много здрави хора, които ще са извън „нормата“; ако е твърде широк (например 99%) – в „нормата“ ще се включат много хора с гранични или нездравословни стойности и съответно 95% е компромис между чувствителност на границата (колко добре теста открива болест, тоест при 100 болни хора, ако тестът разпознава правилно 90 от тях като болни = 90% чувствителност – индикатор за честотата на фалшиво-отрицателните резултати) и специфичност на границата (колко добре тестът разпознава здравите, тоест при 100 здрави хора, ако тестът показва ПРАВИЛНО, че 95 от тях са здрави = 95% специфичност – индикатор за честотата фалшиво-положителните резултати).
Ако се стесни референтния интервал (по-малко хора в „нормата“) -> повишава се чувствителността, но се намалява специфичността.
Ако се разшири интервала -> повишава се специфичността, но се намалява чувствителността, тоест ще се изпуснат болни хора.
Както се вижда това представлява необходим компромис между двете (trade-off – размяна на предимства) и затова е формиран този консенсус за „нормата“ като покриваща 95% от хората. Това звучи като чудесен метод, но първо – дори той има несъвършенства, защото голяма част от биомаркерите не следват нормално/камбановидно разпределение и второ е трудоемък и скъп и на практика често се използва по-прагматични/изгодни подходи:
2.1) лабораторията не изчислява свои стойности, а използва такива от производителите на апаратурата или от чуждестранни бази данни. Това е често срещано, но също има своите проблеми, тъй като стойностите може да не са приложими за конкретната популация (поради генетични, етнически, климатични, хранителни и други различия).
Но още по проблемен вариант е следният, който много често се използва:
2.2) лабораторията използва стойности от тестовете на всички свои клиенти (голям брой хора – стотици до хиляди или десетки хиляди), за да изчисли референтните граници като се изчислява средното за конкретния биомаркер и се пресмята диапазон от 2 стандартни отклонения под тази стойност и 2 стандартни отклонения над тази стойност (накрая на статията има картинка на нормално разпределение). Съответния диапазон бива „етикетиран“ като референтни стойности/„норма“.
ТОВА Е ИЗКЛЮЧИТЕЛНО ПРОБЛЕМАТИЧНО, защото се използват резултатите включително на индивидите в лошо здраве/болест и често може да има изместване на „нормата“ към патологични стойности, защото немалка част от участващите в съставянето на нормата индивиди са с нездравословни показатели за съответния биомаркер. В този случай референтните стойности стават нерелевантни/безполезни или дори вредни, защото са изкривени и неточни. Затова този метод не е препоръчителен, но се използва в доста лаборатории, особено ако нямат ресурси и следователно се отразява на „нормата“/референтните стойности, които после получавате при резултатите.
Данните за примерите са от САЩ (тъй като там имат множество исторически и съвременни данни), но тенденциите са сходни по целия свят включително и в България, макар и с леко по-ниски стойности за някои неща:
Исторически измествания на нормата – как нормата се променя с времето:
До преди 30-50 години горната граница за нивата на чернодробните ензими (АлАт, АсАт, ГГТ – ALT, AST, GGT) е била около 20-25 U/L (единици на литър), докато в настоящето много от лабораториите дават горна граница от 40-45 или дори 50 U/L (единици на литър), тоест около 2 пъти по-голяма разлика на горната граница за няколко десетилетия. Може би се чудите как се случва това? Променило ли се е разбирането за здравословно ниво на тези биомаркери? – НЕ.
Променила ли се биологията на тялото или на черния ни дроб? – НЕ.
Не че биологията на хората или здравословното се е променила за 50 години. Променили са се показателите на по-голяма част от хората в света (чиито резултати участват в определянето на нормата) и съответно нормата се е изместила (в посока болест, а не здраве), тъй като вече знаете как се формира нормата/референтните стойност разбирате защо се получава така. В случая нормата не отговаря на здравословното и болестта започва да става норма. И Това важи за множество биологични показатели.
Пример с тестостерон: до преди около 50тина години средните стойности на нивата на общ тестостерон на мъжете са били около 700–800 ng/dL (нанограма на децилитър), докато в настоящето средното е 550 ng/dL. И това е при млади, уж здрави мъже.
Отново – не се е променило оптималното, нито здравословното, но са се променили резултатите на голяма част от индивидите в извадката и това води до изкривяване на референтните стойности.
Пример с инсулин: до преди 50тина години средното ниво на инсулин на гладно е било 5.5 μU/mL (микроединици на милилитър), а диапазонът на референтните стойности от 2 до 12 μU/mL, докато в настоящето средното ниво на инсулин на гладно е 14 μU/mL, а диапазон от 2 до 25 μU/mL.
Това означава че горната граница се вдигнала 2 пъти от преди няколко десетилетия, което означава, че това, което е било извън нормата преди 50 години – сега е средно в модерността. Очевидно при това положение няма как референтните стойности да са устойчив белег за здраве/болест. Всъщност ако си на горната граница давана като допустима в настоящето – значи си на ръба на диабет, който ще достигнеш в близките няколко години (ако продължаваш с тази траектория).
Пример с разпространеността на омазнен черен дроб (чернодробна стеатоза):
До преди 50-тина години около 10% от хората са имали омазнен черен дроб (само алкохолиците и диабетиците), докато в настоящето цифрите показват около 40-45% от хората. Следователно превалентността на омазнения черен дроб се е увеличила около 4 пъти за няколко десетилетия. И съответно когато резултатите от изследванията на тези хора се използват за оформяне на норма – по този начин няма как да излезе релевантна и полезна референтна стойност…
Следователно все повече стигаме до положение, при което по-голяма част от хората не са здрави, но използваме биологичните им показатели, за да определим нормата за здраве. Ако ви звучи абсурдно и вредно – има защо. Това е изключително голяма грешка и проблем. Особено ако целта ви е не само да не сте хронично болни, а да се чувствате добре през повечето време и да сте в добро състояние и кондиция.
Съответно при голям част от резултатите от изследвания е нужно да изхвърлим референтните стойности от ума си и да се съсредоточим върху оптималните стойности. И това е нещо, което дори лекарите често не правят – защото не са обучавани по такъв начин, а просто да сравняват с нормата (каквато и да е тя, колкото и да е далеч от оптималните стойности, независимо откъде се е взела като цифра) и ако не си извън нея – продължавай така…
Подходът за определяне на референтни стойности (във всичките му варианти) има ключови слабости. Дори в първия най-добър вариант може извадката да не е „идеално здрава“ – често хората могат да имат субклинични състояния и субклинични отклонения на дадени биомаркери. Така „нормата“ често става просто отражение на средностатистическото, а не задължително на здравословното.
Друг проблем е, че разпределението на много от биомаркерите не е нормално, тоест не е Гаусово/камбановидно разпределение, а от друг тип (асиметрично, fat tail, мултимодално и други). Например: биомаркери като GGT, инсулин, триглицериди, феритин, витамин Б12 – имат не-нормални разпределения. При някои от тях (триглицериди, GGT) малка част от хората имат много високи стойности, което измества горната граница нагоре, но това не значи че е оптимално да сме малко под нея, а точно обратното – въобще не е добре да сме близо до тази стойност било то и под нея.
Ц реактивен протеин (CRP – възпалителен маркер) е обикновено около нула (до 0.5-1.0) при здрави хора, но „нормата“ стига до 5 mg/L – което може да пропусне наличието на хронични възпалителни процеси (хронично нискоинтензивно възпаление).
Ако пък се използват някои от другите споменати варианти освен първият за определяне на референтни стойности – тогава проблемите стават още повече… В този случай колкото повече хора и колкото в по-голяма степен не са в добро здраве – толкова повече референтните стойности са изкривени, подвеждащи и дори вредни, защото започват да отразяват не здравето и оптималното функциониране, а болестта. В този вариант – „нормата“ да се базира отчасти на резултатите на болни хора и съответно да е компрометирана.
Защо това е проблем? – Рисковете от „нормализация“ на симптомите и болестта:
Разликата между здравословни показатели и норма
Много хора изпитват ясно изразени симптоми – умора, безсъние, тревожност, косопад, проблеми с теглото, полови/сексуални проблеми, но изследванията им са с резултат „в норма“. Това води до заблуда – пропусната ранна интервенция или интервенция изобщо, както и до отчаяния – щом не е това -> нямат представа какъв е проблемът и какво да правят и се чувстват в безизходица, а всъщност нужната информация е точно там просто е сложен „фалшив“ печат „в норма“. Примери:
TSH (тироид-стимулиращ хормон – щитовиден хормон) – официалната горна граница е около 4.0–4.5, но множество данни сочат, че дори при над 2.5–3.0 вече могат да се наблюдават симптоми на хипотиреоидизъм (поне при някои хора).
Витамин Д – долната граница често се слага на 20 ng/mL и следователно, ако си с 23 ng/mL – се приема за „нормално“ (дори може да пише оптимално в някои лаборатории както показвам надолу в снимка от мое изследване), но истината е, че оптималните нива за имунна функция, настроение, костно здраве, полово функциониране и т.н. – за повечето хора са между 50–60 ng/mL, тоест над 2 пъти над това.
Скрийншот от мое изследване и етикет „оптимално“ за стойности от 20 ng/mL до 100 ng/mL за витамин Д, а всъщност стойности от 20 ng/mL нямат нищо общо с оптималното (оптималното е около 50-60 ng/mL, а според някои специалисти 60-80 ng/mL).
Повече за витамин Д и важните му роли в тялото може да прочетете ТУК.
Както се вижда – понякога лабораторните норми (референтните стойност) могат да са подвеждащи.
Феритин (запас/резерви от желязо): нива от 15–20 ng/mL често се водят „в норма“, но при жени с хронична умора или косопад се установява, че нужната стойност за добро състояние може да е над 50–70 ng/mL, което е над 3 пъти референтната стойност.
Следователно напълно възможно е човек да се чувства зле или да развива болестен процес, въпреки че стойностите му попадат в „нормата“, тоест „в норма“ не означава непременно здраве, така че симптомите, които човек изпитва могат да не са само „в главата му“ и да не е вярно, че няма причина да се чувства зле. Съответно не е добре да имаме сляпо доверие в статистическата „норма“. В световен мащаб вместо все повече лекари/медици и практици работят с разглеждане на резултатите от изследвания в по-широк контекст и за здравословни или дори оптимални стойности (включително индивидуализирани), основани на физиологична функция и симптоми; траектория/тенденции – последователност на измерванията във времето; данни от нови клинични изследвания; тъй наречената парадигма на функционалната медицина.
Това е в противовес на разпространена в медицината практика – понякога лекарите да интерпретират стойности дори извън референтните (тоест много неоптимални стойности) като приемливи, защото спрямо „нормата“ за възрастовата група, към която спадат човекът… Тоест – тези стойности са много, много не приемливи, но пък и другите хора в твоята възрастова група са така, така че всичко е наред (уж), което е абсурдно и няма нищо общо със здравето.
Извод: при резултатите от кръвни изследвания, а и всякакви други изследвания трябва да се стремим към здравословни стойности (а още по-добре към оптимални стойности), а не към широкия „референтен“ диапазон, който често е изкривен от нездравите индивиди в извадката или дори цялата популация.
С какво да сравняваме резултатите си тогава? Важно е да сравняваме резултатите си със здравословни стойности, а още по-добре към оптимални стойности. Как да разберем какви са те? – изисква се доста задълбочено проучване на научната литература, четене на книги и слушане на лекции. Предоставил съм всички такива числа, с които съм запознат в курсът „Здравословен живот“, който направих преди няколко години (ТУК).
И все пак дори и оптималните стойности не са перфектни и имат проблем, който важи също и за традиционните референтни стойности в много по-голяма степен – не се отчита индивидуалния елемент. За мен може да е оптимално да имам витамин Д 65 ng/mL, а за теб да е оптимално да имаш стойност 52 ng/mL. Разбира се това е свързано с идеята за персонализирана медицина, която ще се реализира в бъдещето – резултатите да се разглеждат в контекст спрямо твоят организъм, гените ти, симптомите или липса на такива, качеството на живота и субективните ти усещания. Но на този етап със сигурност най-доброто, с което разполагаме е използването на оптимални стойности.
Интерпретирането на резултати от кръвни изследвания има още много тънкости и аспекти, които ще засегна в следваща статия по темата. Точно за това предлагам на моите клиенти като допълнителен бонус на грижа и услуга (безплатно), ако желаят насоки за какви изследвания да си направят и след това за интерпретацията им или ако вече са си правили такива – директно за интерпретацията и разбирането им, защото не съм сигурен, че иначе ще бъде направено качествено независимо от кого (поради изброените трудности, сложности и нужда от внимателен анализ) като разбира се съм наясно с ограничените си разбирания и когато не съм сигурен за нещо го споменавам и ако има нужда – насочвам към намиране на качествен специалист (най-често ендокринолог) за допълнителна консултация.
Заключение: референтните стойност представляват статистически определен интервал, в който попадат около 95% от резултатите на хората, НО ТЕ НЕ ДАВАТ АБСОЛЮТНА ИНФОРМАЦИЯ ЗА ЗДРАВЕ ИЛИ БОЛЕСТ – НЕ ОЗНАЧАВА, ЧЕ ЧОВЕК С РЕЗУЛТАТ ИЗВЪН НЕГО Е БОЛЕН, НИТО ЧЕ ЧОВЕК С РЕЗУЛТАТ ПОПАДАЩ В ИНТЕРВАЛА Е ЗДРАВ. Дори не дават информация дали организмът ти функционира добре/оптимално. Това е статистически способ, който има несъвършенства както на глобално ниво (извадка и популация), така и още повече на индивидуално ниво – когато става дума за мен, за теб или за някой конкретен човек – той описва 95% диапазон за популацията и средното за нея, но не и здравословното/оптималното за хората, камо ли пък индивидуално за всеки. Следователно все повече референтните стойности се изменят и губят своята полезна функция на точен ориентир и стават нерелевантни или дори вредни. Те не бива да се възприемат сляпо като мярка за здраве/болест.
Всичко написано може да се отнася и за други изследвания освен кръвни – например функционални/натоварващи. Да кажем, че хипотетично преобладаващата част от 50-годишните мъже не могат да повдигнат 20кг или да изминат 10км или нещо друго подобно – това не означава, че е здравословно човек да няма такъв капацитет, камо ли пък да е оптимално, но все пак в този хипотетичен пример това би представлявала нормата.
Това е един от големите проблеми на съвременната медицина, а други такива са:
– остарялата парадигма на медицината основаваща се на чакане нещата да станат достатъчно зле, за да се намеси вместо ориентация към превенция, което се базира на миналия век и смъртността от инфекции, а не на преобладаващите в модерността хронични заболявания.
– бизнес ориентираността – някои биомаркери въобще не се препоръчват за изследване, ако няма хапче, което да се предпише/продаде за коригирането им.
Третиране на системите на тялото като отделни и несвързани.
За всички тях говоря в курса си Здравословен живот от преди няколко години, който можете да намерите ТУК.
В следващата статия ще пиша по-подробно за още насоки в интерпретирането на резултати от кръвни изследвания; в по-следваща – кога има нужда от прием на антибиотици и кога не; а в последната – биологични маркери релевантни за тревожност и депресия.
Графики на нормално (камбановидно) разпределение:
